Object

Alternative title:

Treatment results analysis of malignant melanoma patients receiving immunotherapy anty-PD-1 with the assessment of prognostic value of clinical parameters, the baseline level of leucocyte subpopulations and immunohistochemical expression of protein products of the mismatch repair genes

Abstract:

Wprowadzenie do praktyki klinicznej inhibitorów punktów kontrolnych limfocytów PD-1 wpłynęło na poprawę rokowania chorych z zaawansowanym czerniakiem. Odpowiedź na immunoterapię jest jednak zróżnicowana. Spektrum leczonych osób obejmuje chorych uzyskujących długotrwałą remisję oraz pacjentów, u których terapia nie zapewnia kontroli procesu nowotworowego. Rozbieżność wyników wskazuje na konieczność indywidualizacji postępowania oraz zdefiniowania czynników mających znaczenie prognostyczne i predykcyjne dla leczenia immunologicznego. Cel pracy: 1. Analiza wyników leczenia immunoterapią anty-PD-1 chorych z zaawansowanym czerniakiem w Świętokrzyskim Centrum Onkologii w Kielcach oraz identyfikacja czynników wpływających na rokowanie pacjentów. 2. Ocena zależności pomiędzy wyjściowym poziomem parametrów leukocytarnych krwi obwodowej a długością czasu przeżycia całkowitego, czasu przeżycia wolnego od progresji oraz ustalenie znaczenia rokowniczego poszczególnych subpopulacji leukocytów. 3. Ocena ekspresji białek naprawczych systemu MMR u chorych z zaawansowanym czerniakiem oraz ustalenie znaczenia rokowniczego obecności lub utraty ekspresji ocenianych protein. Materiał i metody Grupę badaną stanowiło 50 chorych z rozpoznanym zaawansowanym czerniakiem zakwalifikowanych do leczenia immunoterapią anty-PD-1 w Świętokrzyskim Centrum Onkologii w Kielcach w okresie od 1 lipca 2016 roku do 30 czerwca 2019 roku. Do analizy włączono wszystkich pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie w oparciu o dostępne programy lekowe niwolumabu oraz pembrolizumabu w danym okresie czasowym w województwie świętokrzyskim. W badanej grupie chorych poddano statystycznej analizie następujące parametry: 1. Cechy demograficzne: wiek, płeć oraz kliniczne chorych, w tym stan sprawności (ECOG), obecność mutacji w genie BRAF, rodzaj oraz linia podania immunoterapii (1 vs 2 linia), stopień zaawansowania wg klasyfikacji AJCC, liczba okolic zajętych procesem nowotworowym, wyjściowy poziom LDH, najlepsza odpowiedź obrazowa na stosowane leczenie, odsetek obiektywnych odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby. 2. Występowanie powikłań immunologicznych stosowanego leczenia oraz przerwanie terapii z powodu toksyczności. 3. Parametry układu leukocytarnego morfologii krwi obwodowej (neutrofile, limfocyty, eozynofile, bazofile, monocyty) oraz poziom wskaźnika neutrofilowolimfocytarnego (NLR). 4. Status immunohistochemicznie oznaczonej ekspresji białek naprawczych systemu MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Wyniki Chorzy otrzymujący immunoterapię w pierwszej linii uzyskali 38% 3-letnich przeżyć całkowitych oraz mOS 18,1 miesiąca. W przypadku leczenia drugiej linii 3-letnie przeżycia całkowite wyniosły 8%, a mOS 9,5 miesiąca. Odsetek chorych bez potwierdzonej progresji w ciągu 3 lat od zastosowania inhibitorów PD-1 wyniósł 19% dla terapii pierwszej linii i O% w linii drugiej. Mediany PFS osiągnęły odpowiednio 4,9 miesiąca oraz 3,6 miesiąca (1 vs 2 linia leczenia). Spośród analizowanych parametrów negatywne znaczenie rokownicze miał gorszy stan sprawności (ECOG 1), wiek (<55 lat), stopień zaawansowania (M1c+M1d), liczba okolic zajętych (≥3).
Wykazano zależność między najlepszą uzyskaną odpowiedzią radiologiczną na leczenie oraz dłuższym czasem przeżycia całkowitego oraz przeżycia wolnego od progresji. Zaobserwowano korelację występowania powikłań immunologicznych leczenia w stopniu 1. lub 2. z redukcją ryzyka zgonu. W analizie jednoczynnikowej i korygowanej względem zaawansowania wyjściowego potwierdzono istotny związek całkowitej liczby neutrofili (ANC), względnej liczby neutrofili (RNC) oraz wskaźnika neutrofilowo-limfocytarnego (NLR) z krótszą medianą OS i PFS. Wzrost wartości względnej limfocytów (RLC) wykazywał korzystne znaczenie rokownicze i korelował z dłuższą medianą OS oraz PFS. Parametrem hematologicznym wykazującym najwyższą wartość rokowniczą był poziom NLR. Optymalny punkt odcięcia negatywnie korelujący z długością czasu przeżycia całkowitego ustalono jako wartość ≥4,1. Wartość ≥4,5 wiązała się ze znamiennie wyższym ryzykiem zgonu w ciągu roku od rozpoczęcia leczenia immunoterapią. Wśród chorych z brakiem ekspresji białek naprawczych systemu MMR nie obserwowano obiektywnej odpowiedzi na leczenie. Nie wykazano istotnego statystycznie wpływu ekspresji ocenianych protein na długość czasu przeżycia całkowitego, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji w grupie bez obecnej ekspresji białek MLH1 oraz PMS2 była znamiennie niższa (3 miesiące vs 9 miesięcy, p=0,03). Wnioski 1. Istotny wpływ na długość czasu przeżycia całkowitego i wolnego od progresji chorych z zaawansowanym czerniakiem ma wyjściowy stan sprawności pacjentów, wiek <55 r.ż., liczba zajętych okolic (≥3) oraz stopień zaawansowania. Najważniejsze negatywne czynniki prognostyczne obejmują zły stan sprawności z obecnością rozsiewu nowotworowego do wielu narządów, w tym z przerzutami do mózgu. 2. Zastosowanie przeciwciał anty-PD-1 w drugiej linii leczenia, szczególnie po wcześniejszych inhibitorach iBRAF+iMEK, jest mniej skuteczne niż terapia pierwszej linii i wiąże się z niższym odsetkiem odpowiedzi oraz krótszym czasem przeżycia całkowitego. 3. Występowanie powikłań immunologicznych nie pogarsza długoterminowych efektów leczenia przeciwciałami anty-PD-1, a obecność powikłań stopnia 1. i 2. wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu chorych. 4. Znaczenie prognostyczne u chorych z zaawansowanym czerniakiem wykazuje wyjściowa liczba neutrofili i limfocytów, a wzrastająca wartość wskaźnika neutrofilowo-limfocytarnego koreluje istotnie statystycznie z krótszym czasem przeżycia całkowitego oraz przeżycia wolnego od progresji. 5. W przypadku chorych z zaawansowanym czerniakiem nie potwierdzono znaczenia prognostycznego i predykcyjnego występowania zaburzeń czynności genów naprawczych systemu MMR.


The improvement of prognosis in advanced melanoma patients is connected with incorporation of immune checkpoints inhibitors PD-1 into clinical practice. However, there is a big differentiation in the immunotherapy responses. The clinical spectrum of treated patients includes subgroups gaining long-lasting remission as well as those with no benefit from the treatment. The discrepancy of the treatment results indicates the need to support individual clinical procedure and defining prognostic and predictive factors for immunological treatment. Aims of the study 1. The treatment results analysis of advanced malignant melanoma patients from Hollycross Cancer Center, who received immunotherapy anty-PD-1 so as to identify parameters which determined patients’ prognosis. 2. The estimation of correlation between baseline blood leukocyte subpopulations and the overall survival and progression free survival as well as the assessment of prognostic value of the above mentioned parameters. 3. The assessment of immunohistochemical expression of mismatch repair genes protein products among malignant melanoma patients, the identification of prognostic value of presence or absence of the estimated proteins. Material and methods The material for the study consists of a group of 50 patients with the advanced malignant melanoma from the Holycross Cancer Center receiving immunotherapy anty-PD-1 between 1 July 2016 and 30 June 2019. The patients have been the whole group that started immunological treatment using niwolumab and pembrolizumab in the świętokrzyskie province in this period of time. The statistical analysis of the following parameters was performed among the patients in the study group: 1. Demographic features (age, sex) and clinical parameters: general health status (ECOG), BRAF mutation status, type and line of immunotherapy, stage status according to AJCC classification, baseline LDH level, pattern of visceral tumor involvement, the best radiological response, overall response rate and disease control rate. 2. The assessment of treatment related adverse effects and the percentage of the patients who stopped the treatment because of the immunological toxicity. 3. Baseline level of estimated leucocyte subpopulations (lymphocytes, neutrophils, monocytes, eosinophils, basophils) with neutrophil to lymphocyte ratio in particular. 4. The status of immunohistochemical expression of mismatch repair genes protein products (MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2).
Results We observed a significant difference between the results of the treatment naive patients and the group who received immunotherapy after progression on the first line treatment. 3-year overall survival for the first line treatment was 38% and mOS 18,1 months. In case of the second line treatment, 3-year overall survival was 8% with mOS 9,5 months. The percentage of patients without progression during the 3 years from the beginning of the treatment was 19% for the first line therapy and 0% for the second line. Median PFS reaches 4,9 months and 3,6 months respectively (1 vs 2 line). The significant prognostic value was related to general health status (ECOG 1), age (<55), stage status (M1c+M1d), the amount and the pattern of visceral tumor involvement. The correlation between the best radiological response and mOS and mPFS was shown. The level of occurrence of grade 1 or 2 adverse effects was connected with the risk of death reduction. In univariate and corrected analysis there was confirmed a significant correlation of baseline absolute neutrophil count (ANC), relative neutrophil count (RNC) and NLR ratio with the shorter mOS and mPFS. The higher relative lymphocyte count (RLC) showed positive prognostic significance and correlation with longer mOS and mPFS. The highest statistical significance was evaluated for NLR ratio, for which the optimal cut-off negatively correlated with overall survival was ≥4,1. For evaluation of 1-year death risk, the cut-off level was estimated on ≥4,5. Among the patients with no expression of any MMR proteins, no objective response was observed. The assessment of MMR proteins was not significantly correlated with mOS but mPFS for the patients with no expression of MLH1 and PMS2 protein was considerably lower (3 months vs 9 months, p=0,039). Conclusions 1. General health status, age <55 years, pattern of visceral tumor involvement and stage status according to AJCC classification have significant influence on overall survival and progression free survival for the advanced melanoma patients. The most important clinical risk factors include worse general health status and the presence of the neoplastic spread to many organs, including the brain metastases. 2. The second line treatment with anty-PD-1 antibodies, especially after previous iBRAF+iMEK inhibitors, is less effective and brings lower response rate or long term survival. 3. The presence of immunological adverse effects does not deteriorate long term treatment results while the occurrence of grade 1 or 2 adverse effects was connected with the risk of death reduction. 4. The prognostic significance for the advanced melanoma patients is connected with the baseline level of lymphocytes and neutrophils, therefore growing NLR level correlates with the significantly shorter overall survival and progression free survival 5. No data were achieved for the prognostic or predictive value of dMMR status for the malignant melanoma patients.

Additional notes:

Zawiera bibliografię ; Zawiera ilustracje

Identifier:

oai:bibliotekacyfrowa.ujk.edu.pl:4813

Computer catalogue:

click here to follow the link

Language:

pol

Degree name:

doktor

Date obtained:

21.06.2021

Degree grantor:

Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

Supervisor:

Góźdź, Stanisław ; Smok-Kalwat, Jolanta. Promotor pomocniczy

Reviewer:

Bębenek, Marek Kazimierz ; Rutkowski, Piotr Łukasz ; Szumiło, Justyna Elżbieta

Field:

Dziedzina nauk medycznych i nauk o zdrowiu

Scientific disciplines:

Nauki medyczne

Faculty:

Collegium Medicum

Type:

rozprawa doktorska

Access rights:

tylko w Oddziale Informacji Naukowej

Publication status:

niepublikowana