Object

This publication is protected and can be accessed only from certain IPs.
This publication is protected and can be accessed only from certain IPs.

Title: Synteza i aktywność biologiczna laktonów z ugrupowaniem arylowym

Alternative title:

The synthesis and biological activity of lactons with aryl group

Abstract:

Głównym celem pracy doktorskiej było opracowanie nowej, efektywnej metody syntezy chlorowcolaktonów zawierających w swej strukturze ugrupowanie arylowe. Wszystkie otrzymane połączenia scharakteryzowano w oparciu o następujące metody: · spektroskopię w podczerwieni (FT-IR), · spektroskopię magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR i 13C NMR), · wysokorozdzielczą spektrometrię mas (HR-MS), · w przypadku laktonów występujących w postaci krystalicznej ich budowa chemiczna dodatkowo została potwierdzona za pomocą rentgenowskiej analizy strukturalnej. Mając na uwadze wyjątkowe właściwości biologiczne wykazywane przez pochodne laktonowe, przeprowadzono badania weryfikujące właściwości cytotoksyczne, antynowotworowe, bakteriostatyczne i deterenetne zsyntezowanych laktonów. Podjęto również próbę znalezienia korelacji pomiędzy strukturą otrzymanych produktów końcowych a wykazywaną przez nie aktywnością biologiczną. W części teoretycznej pracy przedstawiono wybrane metody syntezy laktonów ze szczególnym uwzględnieniem reakcji halogenolaktonizacji γ,δ-nienasyconych kwasów karboksylowych. Zaprezentowano również dostępne w literaturze wyniki badań, dotyczące aktywności biologicznej pochodnych laktonowych, w tym właściwości przeciwnowotworowych, bakteriostatycznych i deterentnych, pochodzące z ostatniego dziesięciolecia. W części doświadczalnej pracy omówiono nową, czteroetapową ścieżkę syntezy γ-chlorowco-δ-laktonów oraz δ-chlorowco-γ-laktonów. Do syntezy tych związków użyto prostych i komercyjnie dostępnych substratów. Pierwszy etap zaplanowanej ścieżki syntezy laktonów polegał na addycji nukleofilowej związków Grignarda do karbonylowego atomu węgla aldehydu trans-krotonowego lub 3-metylo-krotonowego. W wyniku reakcji otrzymano sześć alkoholi allilowych zawierających w strukturze ugrupowanie arylowe, które posłużyły jako substraty w zmodyfikowanej metodzie przegrupowania Johnson-Claisen’a. Uzyskane w ten sposób γ,δ-nienasycone estry etylowe poddano reakcji hydrolizy w środowisku zasadowym, uzyskując odpowiednie kwasy karboksylowe. Kluczowy etap syntezy polegał na reakcji halogenolaktonizacji γ,δ-nienasyconych kwasów karboksylowych. W wyniku reakcji tych związków z N-chlorosukcynimidem (NCS) otrzymano dziewięć nowych γ-chloro-δ-laktonów. Podobnie, w reakcji z N-bromosukcynimidem (NBS) uzyskano dziewięć nowych γ-bromo-δ--laktonów. Jodolaktonizacja, którą przeprowadzono w warunkach kontroli termodynamicznej dostarczyła siedmiu γ-jodo-δ-laktonów, dwóch δ-jodo-γ-laktonów oraz sześciu δ-hydroksy-γ--laktonów. Wszystkie wymienione pochodne laktonowe,poza trans-6-fenylo-5-jodo-4,4-dimetylotetrahydro-2H-piran-2-onem, są związkami nowymi i nie zostały wcześniej opisane w literaturze. Dla wybranych laktonów zostały przeprowadzone badania weryfikujące ich właściwości bakteriostatyczne, cytotoksyczne i przeciwnowotworowe oraz deterentne.
Jako mikroorganizmy referencyjne w testach aktywności przeciwbakteryjnej zastosowano dwa szczepy bakterii: Escherichia coli ATCC 8739 i Staphylococcus ureus ATCC 65389. Najwyższą aktywność w stosunku do bakterii Gram-ujemnej wykazały laktony: cis,trans-5-chloro-6-(p-fluorofenylo)-4-metylotetrahydro-2H-piran-2-on, trans,trans- 6-(p-fluorofenylo)-5-jodo-4-metylotetrahydro-2H-piran-2-on oraz cis,trans-6-(p-fluorofenylo)-5-jodo-4-metylotetrahydro-2H-piran-2-on, powodujące redukcję ilości żywych mikroorganizmów od 70 do 78% w porównaniu do próby kontrolnej. Najskuteczniejszym bakteriostatykiem w stosunku do S. aureus był trans,trans-5-chloro-4-metylo-6-(α-naftylo)tetrahydro-2H-piran-2-on, obniżający liczbę CFU w porównaniu do próby kontrolnej o 87%. Badania cytotoksyczne i przeciwnowotworowe wykonano na linii komórkowej L929 (mysie fibroblasty) i linii komórek nowotworowych AGS. Najlepszym potencjalnym lekiem przeciwnowotworowym okazał się lakton trans-6-fenylo-5-jodo-4,4-dimetylotetrahydro-2H-piran-2-on, który wykazał niską aktywność biologiczną w kierunku zdrowych, nierakowych komórek i wysoką aktywność, w porównaniu do doksorubicyny, dla komórek gruczoloraka żołądka AGS. Aktywność deterentną zsyntezowanych pochodnych laktonowych przetestowano wobec mszycy brzoskwiniowo-ziemniaczanej Myzus persicae. Laktony trans,trans-5-chloro-6-(p-fluorofenylo)-4-metylotetrahydro-2H-piran-2-on i cis,trans-5-bromo-6-fenylo-4-metylotetrahydro-2H-piran-2-on wykazały efekt odstraszający insekty już po godzinie od rozpoczęcia eksperymentu, natomiast właściwości deterentne laktonów cis,trans-5-chloro-6-fenylo-4-metylotetrahydro-2H-piran-2-on, trans,trans-6-fenylo-5-jodo-4-metylotetrahydro-2H-piran-2-on i cis,trans-6-fenylo-5-jodo-4-metylotetrahydro-2H-piran-2-on ujawniły się po 24 godzinach. Na podstawie uzyskanych wyników określono korelacje pomiędzy budową strukturalną testowanych laktonów a ich aktywnością biologiczną.

The main goal of the dissertation was to develop a new, efficient method for the synthesis of halolactones containing an aryl group in their structure. The structures of all received compounds were determined on the base of the following methods:• infrared spectroscopy (FT-IR),• nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H NMR and 13C NMR), • high resolution mass spectrometry (HR-MS), • additionally X-ray structural analysis was carried out for lactones that were obtained in crystalline form. Taking into account the unique biological properties exhibited by lactones, the examinations of cytotoxic, anti-cancer, bacteriostatic and deterrent properties of synthesized lactones were performed. An attempt was also made to find a correlation between the structure of the lactones and their biological activity. In the theoretical part of the dissertation, selected methods for the synthesis of lactones with particular emphasis on the halogenolactonization reaction of γ, δ-unsaturated carboxylic acids were described. Overview of research results available in the literature on the biological activity of lactone derivatives, including anti-cancer, bacteriostatic and deterrent properties, from the last decade, were also presented. In the experimental part of the work a new, four-step pathway for the synthesis of γ-halogen-δ-lactones and δ-halogen-γ-lactones was described. For the synthesis of these target compounds, simple and commercially available substrates were used. The first step of the planned lactone synthesis was the nucleophilic addition of Grignard reagents to the carbonyl carbon atom of trans-crotonaldehyde or 3-methyl-crotonaldehyde. As a result of the reaction, six allyl alcohols containing an aryl moiety in the structure were receive, which were subsequently used in the Johnson-Claisen rearrangement. The γ,δ-unsaturated ethyl esters obtained in this way were subjected to a hydrolysis under an alkaline conditions, to give the appropriate carboxylic acids. The key step of the synthesis was the halogenolactonization of γ,δ-unsaturated carboxylic acids. As a result of the reaction of the acids with NCS, nine new γ-chloro-δ-lactones were received. Similarly, nine new γ-bromo-δ-lactones were obtained in reaction with NBS. Iodolactonization, which were conducted under thermodynamic control conditions, provided seven γ-iodo-δ-lactones, two δ-iodo-γ-lactones and six δ-hydroxy-γ-lactones. All obtained lactone derivatives, except trans-6-phenyl-5-iodo-4,4-dimethyltetrahydro-2H-pyran-2-one, are new compounds, that have not been previously described in the literature. For selected lactonization products, several tests were carried out to verify their bacteriostatic, cytotoxic, anti-cancer and deterrent properties. Two bacterial strains were used as reference microorganisms in the tests of bacterial activity: Escherichia coli ATCC 8739 and Staphylococcus ureus ATCC 65389. The highest activity against Gram-negative bacteria was exhibited by following lactones: cis,trans-5-chloro-6-(p-fluorophenyl)-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one, trans,trans-6-(p-fluorophenyl)-5-iodo-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one and cis,trans-6-(p-fluorophenyl)-5-iodo-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one, causing a reduction of living microorganisms from 70 to 78% as compared to the control sample. The most effective bacteriostatic agent against S. aureus turn out to be trans,trans-5-chloro-4-methyl-6-(α-naphthyl)tetrahydro-2H-pyran-2-one, reduced the number of CFU by 87% as compared to the control sample. Evaluation of cytotoxic and anti-tumor activity were performed using L929 cell line (mouse fibroblasts) and the AGS tumor cell line.
The best potential anti-cancer drug was trans-6-phenyl-5-iodo-4,4-dimethyltetrahydro-2H-lactone-pyran-2-one, which showed low biological activity towards healthy, non-cancerous cells and high activity, compared to doxorubicin, for gastric adenocarcinoma AGS cells. The deterrent activity of synthesized lactone derivatives was tested against the peach-potato aphid Myzus persicae. The trans,trans-5-chloro-6-(p-fluorophenyl)-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one and cis,trans-5-bromo-6-phenyl-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one showed insect repellent effect after an hour from the start of the experiment, while the detective properties of cis,trans-5-chloro-6-phenyl-4-methyltetrahydro-2Hpyran-2-one, trans,trans-6-phenyl-5-iodo-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one and cis,trans-6-phenyl-5-iodo-4-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one were revealed after 24 hours. Based on the results obtained, the correlations between the structural structure of the tested lactones and their biological activity were determined.

Additional notes:

Zawiera bibliografię ; Streszcz. ang.

Identifier:

oai:bibliotekacyfrowa.ujk.edu.pl:4812

Call number:

000485Dr

Computer catalogue:

click here to follow the link

Language:

pol

Degree name:

doktor

Date obtained:

29.09.2020

Degree grantor:

Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

Supervisor:

Gawdzik, Barbara ; Wzorek, Alicja. Promotor pomocniczy

Reviewer:

Lochyński, Stanisław ; Wawrzeńczyk, Czesław

Field:

Dziedzina nauk ścisłych i przyrodniczych

Scientific disciplines:

Nauki chemiczne

Faculty:

Wydział Nauk Ścisłych i Przyrodniczych

Type:

rozprawa doktorska

Access rights:

tylko w Oddziale Informacji Naukowej

Publication status:

niepublikowana

Location of original object:

BU Kielce

Object collections:

Last modified:

Nov 22, 2022

In our library since:

Nov 21, 2022

Number of object content hits:

0

All available object's versions:

https://bibliotekacyfrowa.ujk.edu.pl/publication/5157

Show description in RDF format:

RDF

Show description in OAI-PMH format:

OAI-PMH

×

Citation

Citation style:

This page uses 'cookies'. More information