Obiekt

Abstrakt:

Introduction According to recent estimates by the World Health Organization (WHO), about 58 million people worldwide are chronically infected with hepatitis C virus (HCV). The most severe complications of chronic hepatitis C (CHC), cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), are responsible for the deaths of about 290000 people annually. In the era of interferon-based therapeutic regimens, the efficacy of antiviral treatment was unsatisfactory and the safety profile unfavorable. The introduction of direct-acting antivirals (DAAs) has significantly improved both the efficacy and safety of treatment. This has given hope that the WHO's goal of eliminating hepatitis C virus (HCV) infection as a significant public threat by 2030 will be achieved. A therapeutic program for patients with CHC that includes reimbursable interferon-free regimens was introduced in Poland in mid-2015. Today, access to state-of-the-art pangenotypic therapies offers near certainty of a cure in the absence of significant side effects. Aim of the dissertation The purpose of the analysis, which is the subject of the dissertation, was to evaluate changes in the profile of patients, the therapeutic options used, their effectiveness and safety in patients with CHC treated over the years in the interferon-free era, in a real-world experience with a special focus on patients with cirrhosis. The analysis can contribute to ensuring the highest standard of care tailored to the population and provide valuable data for predicting HCV eradication in Poland. Materials and methods Two retrospective observational studies and one review paper published in peer-reviewed scientific journals were included in the disertation. The analysis was carried out in the population of 963 consecutive patients with CHC who received interferon-free treatment between 2015 and 2020 at the Department of Infectious Diseases in Kielce and 3577 consecutive patients with cirrhosis treated with interferon-free regimens at 22 Polish hepatology centers between 2015 and 2021. Treatment effectiveness was assessed on the basis of sustained virological response, defined as undetectable HCV RNA at least 12 weeks after the end of treatment, and safety on the basis of the frequency of adverse events, including serious events and deaths, during treatment and 12 weeks after the end of therapy. The analysis considered patient data such as HCV genotype, history of prior therapy, type of therapeutic regimen currently being used, selected laboratory parameters, and stage of liver disease, which was assessed by real-time shear wave elastography reflecting the stage of liver fibrosis. Because of the observational, non-interventional design of the study, conducted with drugs approved under Polish law (the Pharmaceutical Law of September 6, 2001, Article 37al), ethics committee approval was not required.
Results Analysis of a population of 963 consecutive patients treated with interferon-free regimens at the Department of Infectious Diseases in Kielce showed that the profile of HCV-infected patients who received antiviral treatment evolved over time. The study group was gender-balanced, with the median (interquartile range) age changing from 58 (44.8-63) years in 2015-2016 to 43 (35-61) years in 2020. The percentage of patients with comorbidities decreased over the years. The percentage of treatment-naïve patients increased from 40.9% in 2015-2016 to 91% in 2020, while the share of those with cirrhosis decreased from 51.1% in 2015-2016 to 13.3% in 2020. Genotype-specific regimens dominated in 2015-2017 and were replaced by pangenotypic options in 2019 and reached 91% in 2020. Overall treatment effectiveness reached 98.4% and was comparable across all time intervals analyzed. Lower cure rate was documented in patients with cirrhosis and those infected with genotype 3. Therapy was well tolerated and the safety profile improved over time. The second study evaluated the population of all HCV-infected cirrhotic patients treated in Polish centers from the beginning of the availability of DAA regimens, July 1, 2015 until the end of 2021, whose retrospective data were collected in the Epi-Ter 2 database. It was documented that the profile of HCV-infected patients with cirrhosis changed over the years. Between 2015 and 2017, the study population was gender-balanced, while in subsequent years, male dominance was found. There was a reduction in the median age of cirrhosis patients treated with antiviral therapies from 60 years in 2015-2016 to 57 years in 2021. This was accompanied by a decrease in the percentage of patients with comorbidities and a decrease in the percentage of patients taking concomitant medications. Patients with a history of prior antiviral therapy failure dominated in 2015-2016, while treatment-naïve individuals were more common in 2017 and accounted for 93.2% in 2021. Genotype-specific (GT) options dominated in 2015-2018 and were replaced by pangenotypic combinations in subsequent time intervals. Treatment effectiveness was high and comparable regardless of the period analyzed, with an overall cure rate of 95% (range 72.9%-100% for different treatment regimens). Male gender, GT3 infection and failure of prior antiviral treatment were identified as independent negative predictors of treatment effectiveness. The review paper, the final part of the dissertation, summarized changes in the therapeutic options used over the last decade, since the beginning of DAA regimens, and documents the changing profile of patients over the years in the interferon-free era based on data from the world literature. The populations of difficult-to-treat patients in the interferon era who do not currently meet this definition in the DAA era were described in detail.
Conclusions At the beginning of the interferon-free era, genotype-specific DAA therapeutic options dominated, which were subsequently supplanted by pangenotypic regimens. During this time, there were changes in the profile of patients with chronic HCV infection receiving antiviral treatment. As the median age decreased, the proportion of patients with comorbidities and additional medications was reduced. However, an increasing proportion of previously untreated patients has been documented, and there has been an increase in the proportion of patients without advanced fibrosis or cirrhosis in a population that includes patients with all degrees of liver disease. Since the beginning of the DAA era, chronically HCV-infected patients treated with antiviral therapy have achieved consistently high treatment success rates, exceeding 95%. Negative predictors of SVR in the population of patients with different degrees of liver fibrosis were GT3 infection and a diagnosis of cirrhosis, while in the population of patients with cirrhosis it was male sex, GT3 infection and prior treatment failure.
Wstęp Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) na całym świecie żyje około 58 milionów osób z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C), a roczna liczba zgonów z powodu najcięższych powikłań choroby, marskości i raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC), sięga 290000. W erze schematów terapeutycznych opartych na interferonie skuteczność leczenia przeciwwirusowego była niezadowalająca, a profil bezpieczeństwa niekorzystny. Wprowadzenie bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (ang. direct acting antivirals – DAAs) znacznie poprawiło zarówno skuteczność jak i bezpieczeństwo leczenia. Dało to nadzieję na realizację celu wyznaczonego przez WHO, polegającego na wyeliminowaniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus – HCV) jako istotnego problemu zdrowia publicznego do 2030 roku. Program terapeutyczny dla pacjentów z przewlekłym WZW C obejmujący refundowane schematy bezinterferonowe wprowadzono w Polsce w połowie 2015 r. Obecnie dostęp do najbardziej nowoczesnych terapii pangenotypowych zapewnia niemal pewność wyleczenia przy braku istotnych działań niepożądanych. Cel rozprawy Celem analizy, będącej przedmiotem rozprawy doktorskiej była ocena zmian w profilu pacjentów, stosowanych opcji terapeutycznych oraz ich skuteczności i bezpieczeństwa u chorych z przewlekłym WZW C leczonych na przestrzeni lat w erze bezinterferonowej, w warunkach codziennej praktyki klinicznej, ze szczególnym uwzględnieniem chorych z marskością wątroby. Badanie może przyczynić się do zapewnienia najwyższego standardu opieki dostosowanej do populacji i dostarczyć cennych danych do przewidywania eradykacji HCV w Polsce. Materiał i metodyka Do cyklu publikacji włączono dwa retrospektywne badania obserwacyjne oraz jedną pracę poglądową, opublikowane w recenzowanych czasopismach naukowych ze współczynnikiem wpływu (impact factor). Analiza została przeprowadzona w populacji kolejnych 963 chorych z przewlekłym WZW C, którzy otrzymali terapię bezinterferonową w latach 2015-2020 w Klinice Chorób Zakaźnych w Kielcach oraz 3577 kolejnych chorych z marskością wątroby, leczonych schematami bezinterferonowymi w 22 polskich ośrodkach hepatologicznych w okresie 2015-2021 r. Ocena skuteczności terapii została dokonana w oparciu o trwałą odpowiedź wirusologiczną definiowaną jako niewykrywalność HCV RNA po 12 tygodniach od zakończenia leczenia, a ocena bezpieczeństwa na podstawie częstości działań niepożądanych, w tym zdarzeń ciężkich i zgonów, w trakcie trwania leczenia oraz w okresie 12-tygodniowej obserwacji po terapii. Analizę przeprowadzono z uwzględnieniem genotypu HCV, historii poprzedniej terapii, rodzaju stosowanego aktualnie schematu terapeutycznego, wybranych parametrów laboratoryjnych oraz zaawansowania choroby wątroby, ocenionego na podstawie sztywności tkanki wątrobowej odzwierciedlającej stopień włóknienia wątroby. Ze względu na obserwacyjny, nieinterwencyjny charakter badania z użyciem leków dopuszczonych do obrotu, odstąpiono od uzyskania zgody komisji etycznej zgodnie z polskim prawem (Ustawa z dnia 6 września 2001 roku Prawo farmaceutyczne, art. 37al).
Wyniki W publikacji analizującej populację 963 kolejnych chorych leczonych terapią bezinterferonową w Klinice Chorób Zakaźnych w Kielcach wykazano, że profil chorych zakażonych HCV, którzy kwalifikowani byli do leczenia przeciwwirusowego ewoluował w czasie. Badana grupa była zrównoważona pod względem płci, a mediana (przedział międzykwartylowy) wieku zmieniała się z 58 (44,8-63) w latach 2015-2016 do 43 (35-61) lat w 2020 roku. Odsetek pacjentów z chorobami współistniejącymi zmniejszał się na przestrzeni lat. Odsetek chorych wcześniej nieleczonych przeciwwirusowo, wzrósł z 40,9% w latach 2015-2016 do 91% w 2020 roku, natomiast odsetek pacjentów z marskością wątroby zmniejszył się z 51,1% w latach 2015-2016 do 13,3% w 2020 roku. W latach 2015-2017 dominowały schematy swoiste genotypowo, podczas gdy opcje pangenotypowe zyskały przewagę w 2019 r. i osiągnęły 91% w 2020 r. Ogólna skuteczność leczenia osiągnęła 98,4% i była porównywalna na przestrzeni wszystkich analizowanych przedziałów czasowych. Niższą skuteczność udokumentowano u chorych z marskością wątroby oraz u pacjentów zakażonych genotypem 3. Terapia była dobrze tolerowana, a odsetek chorych doświadczających działań niepożądanych terapii zmniejszał się w czasie. Kolejna praca oceniała populację wszystkich chorych zakażonych HCV z marskością wątroby leczonych w 22 polskich ośrodkach hepatologicznych od początku dostępności schematów DAA, czyli od drugiej połowy 2015 roku do końca 2021 roku, których dane retrospektywne zgromadzone były w bazie Epi-Ter-2. Udokumentowano, że profil pacjentów z marskością wątroby na tle przewlekłego WZW C zmieniał się na przestrzeni lat. Badana populacja była zrównoważona pod względem płci w latach 2015-2017, natomiast w kolejnych latach wykazano dominację mężczyzn. Nastąpił spadek mediany wieku chorych z marskością wątroby podejmujących terapie przeciwwirusową z 63 lat w latach 2015-2016 do 61 lat w 2021 roku. Towarzyszył temu spadek odsetka pacjentów z chorobami współistniejącymi i używaniem leków dodatkowych obserwowany w czasie. Pacjenci z wywiadem uprzedniej nieskutecznej terapii przeciwwirusowej dominowali w latach 2015-2016, podczas gdy chorzy leczeni przeciwwirusowo po raz pierwszy uzyskali przewagę w 2017 r. i w 2021 r. stanowili 93,2%. Opcje swoiste genotypowo (GT) dominowały w leczeniu w latach 2015-2018 i zostały wyparte przez kombinacje pangenotypowe w kolejnych przedziałach czasowych. Skuteczność terapii była wysoka i porównywalna niezależnie od analizowanego okresu, a ogólny odsetek wyleczonych pacjentów wyniósł 95% (w zakresie 72,9%-100% dla różnych schematów terapeutycznych). Płeć męska, zakażenie GT3 i niepowodzenie wcześniejszego leczenia zostały zidentyfikowane jako niezależne negatywne predyktory sukcesu terapeutycznego. W pracy poglądowej, stanowiącej ostatnią część rozprawy doktorskiej, podsumowano zmiany w stosowanych opcjach terapeutycznych w ciągu ostatniej dekady i udokumentowano zmieniający się profil pacjentów na przestrzeni lat w erze bezinterferonowej w oparciu o dane z literatury światowej. Szczegółowo opisano populacje pacjentów trudnych do wyleczenia w erze interferonu, którzy obecnie w dobie DAA nie spełniają tej definicji.
Wnioski Na początku ery bezinterfonowej w Polsce dominowały schematy terapeutyczne o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym swoiste genotypowo, które następnie zostały wyparte przez opcje pangenotypowe. W tym czasie nastąpiły zmiany w profilu chorych z przewlekłym zakażeniem HCV otrzymujących leczenie przeciwwirusowe. Wraz z obniżeniem mediany wieku zmniejszył się odsetek pacjentów, u których występowały choroby współtowarzyszące i u których były stosowane dodatkowe leki. Udokumentowano natomiast zwiększający się odsetek osób dotychczas nieleczonych, a w populacji obejmującej chorych z różnym zaawansowaniem choroby wątroby nastąpił wzrost odsetka pacjentów bez zaawansowanego włóknienia lub marskości. Od początku ery bezinterferonowej pacjenci zakażeni przewlekle HCV leczeni przeciwwirusowo osiągali niezmiennie wysoką skuteczność terapii, przekraczającą 95%. Negatywnymi predyktorami trwałej odpowiedzi wirusologicznej w populacji pacjentów z różnym stopniem zaawansowania włóknienia wątroby były: zakażenie genotypem 3 oraz diagnoza marskości wątroby, podczas gdy w populacji chorych z marskością była to płeć męska, zakażenie genotypem 3 oraz wcześniejsze niepowodzenie leczenia.

Uwagi:

Rozprawa doktorska stanowiąca cykl publikacji ; Tekst częściowo w języku angielskim ; Streszcz. ang. i pol. ; Zawiera bibliografię ; Zawiera ilustracje

Identyfikator:

oai:bibliotekacyfrowa.ujk.edu.pl:11998

Katalog komputerowy:

kliknij tutaj, żeby przejść

Język:

pol ; angielski

Uzyskany tytuł:

doktor

Data uzyskania stopnia:

18.09.2023

Instytucja nadająca tytuł:

Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

Promotor:

Zarębska-Michaluk, Dorota Anna ; Tronina, Olga. Promotor pomocniczy

Recenzent:

Lebensztejn, Dariusz Marek ; Wójcik-Cichy, Kamila

Dziedzina nauki:

Dziedzina nauk medycznych i nauk o zdrowiu

Dyscyplina naukowa:

Nauki medyczne

Wydział:

Collegium Medicum

Typ:

rozprawa doktorska

Prawa dostępu:

tylko w Oddziale Informacji Naukowej

Stan publikacji:

niepublikowana